Река начинается в Бразилии, образуясь на высоте 1800 м слиянием рек Пелотас и Каноас, далее река течёт с севера на юг, образуя границу между Бразилией и Уругваем, находящимися на левом берегу, и Аргентиной, находящейся на правом. Впадает в эстуарий реки Парана (называется Ла-Плата).
Название реки происходит из языка индейцев гуарани и переводится как «река разноцветных птиц».
Длина — около 1600[2] км (вместе с рекой Пелотас 2200 км) площадь бассейна — 365 тысяч[1] км². В своём устье достигает ширины 12 км.
Основные притоки — Ибикуи и Рио-Негро.
Река порожиста в верхнем течении до города Сальто, где она прорывается через скалистую гряду. Ниже Сальто река судоходна[3]. Главные порты: Конкордия (Аргентина), Сальто, Пайсанду, Фрай-Бентос (Уругвай). Система реки Уругвай используется не только как главный источник водоснабжения страны, но и для нужд гидроэнергетики. Крупнейшая гидроэлектростанция на реке — аргентинско-уругвайская ГЭС «Сальто-Гранде»[en]. На Рио-Негро, главном притоке реки Уругвай, также построены две крупные гидроэлектростанции — Ринкон-дель-Бонете и Ринкон-дель-Байгоррия.
Левые притоки: Тьете, Агуапеи, Пейши, Паранапанема, Иваи, Пикири, Игуасу, Корриентес, Гуалегуай, Уругвай
•Правые притоки: Парагвай, Сан-Хавьер, Рио-Саладо