В конце I века Бань Чао завоевал территорию современного Синьцзяна и присоединил его к китайской империи Хань. В империи были созданы административные структуры для управления регионом, которые продолжали функционировать и при государствах-правопреемниках после гибели империи Хань.
В VI веке возник Тюркский каганат, который в 603 году распался на западную и восточную части (Восточно-тюркский каганат). Это событие и породило историческое имя региона — Восточный Туркестан.
В середине VII века территория Синьцзяна вновь вошла в состав китайской империи Тан, и оставалась под её контролем вплоть до середины VIII века, когда мятеж Ань Лушаня привёл к необходимости отзыва войск из отдалённых гарнизонов в центральный Китай.
В 745 году образовался Уйгурский каганат, центр которого находился на территории современной Монголии. К середине IX века он начал слабеть. В 840 году каганат подвергся нападению енисейских киргизов и был разгромлен. Уйгуры бежали на юг, юго-запад и запад. Именно после этого уйгуры и стали основным населением региона.
Вошедший в состав Монгольской империи Уйгурия (Уйгурское государство Идикутов — добровольно, а Уйгурское государство Караханидов — путём военной интервенции), в XIII веке, после разделения империи между наследниками Чингиз-хана, практически полностью попала в улус его второго сына — Чагатая. С 1326 года официальной религией Чагатайского улуса стал ислам.
Исламская религиозная борьба между сторонниками «белогорцев» и «черногорцев» (два течения ислама в Восточном Туркестане) создали благоприятные условия для захвата внешними врагами этого края джунгарским ханом Галданом, а затем маньжурской империей (Цинская династия), которая окончательно покорила Восточный Туркестан в 1759 г. Под натиском маньчжурско-китайских войск уйгуры лишились своей государственности. Захваченные земли стали называться Синьцзяном (по-китайски «Новая граница»).
Весь XIX век для Восточного Туркестана характеризуется многочисленными национально-освободительными восстаниями уйгуров за независимость (1825—1828, 1857, Йеттишар 1862—1872 гг.), продолжавшимися и в XX веке (1931—1937, с 1943—1949 гг. до нашего времени).
