Весной 334 г. до н. э. греко-македонская армия переправилась через Геллеспонт. Она была невелика, но хорошо организована: в ней насчитывалось 30 тыс. человек пехоты и 5 тыс. всадников. Главную массу пехоты составляли тяжеловооружённые: македонская фаланга, греческие союзники и наёмники. Часть гетеров и несколько тысяч человек пехоты Александр оставил в Македонии под командой одного из выдающихся полководцев старшего поколения — Антипатра. Первая встреча с противником произошла недалеко от Геллеспонта, на реке Граник, в мае 334 г. до н. э. В ней решающую роль сыграла македонская конница. Захваченных в плен греческих наёмников, находившихся на службе у персов (около 2 тыс. человек), Александр обратил в рабство и отправил в Македонию, поскольку греки, находившиеся на персидской службе, на Коринфском конгрессе были объявлены изменниками общему делу. Победа при Гранике сделала возможным дальнейшее продвижение по побережью Малой Азии.Большая часть греческих полисов добровольно подчинилась македонянам, однако были и исключения. Особенно упорно сопротивлялись Милет и Галикарнас. Внешняя ориентация греческих городов в Малой Азии определялась борьбой партий в этих городах, наличием или отсутствием персидских военных сил и греческих наёмников. Наёмники оказывали войскам Александра ожесточённое сопротивление.Лишь постепенно, в результате успеха похода македонской армии, греческие наёмники поняли, что им выгоднее служить македонскому царю, чем сражаться против него.
Македоняне в Малой Азии. Победа при Гранике отдала в руки македонян всю Малую Азию, сопротивление им оказали лишь немногие города, в которых были сильные персидские гарнизоны. Александр планомерно занимал одну сатрапию за другой, остановившись на зиму в городе Гордии, который в древности был столицей Фригии (именно здесь имел место знаменитый эпизод с "гордиевым узлом").Мемнон против Александра. Однако дальше ситуация стала осложняться: Мемнон, в правоте которого персов убедил проигрыш первого сражения, был назначен главнокомандующим и получил возможность действовать против Александра так, как он считал нужным. Персидские деньги рекой полились в Грецию для подготовки там восстаний против македонян. Персидские гарнизоны прибрежных малоазийских городов упорно сопротивлялись, а сам Мемнон во главе флота стал подчинять власти персов один остров Эгейского моря за другим. Те немногочисленные корабли, что сопровождали войско Александра в походе, не могли соперничать с персидскими. Поэтому македонский царь отпустил их на родину и все надежды возлагал на свою армию и выигрыш нового сражения.Смерть Мемнона и болезнь Александра. Неизвестно, как развернулись бы события дальше, если бы Александру вновь не улыбнулась удача: неожиданно заболел и умер Мемнон – единственный вражеский военачальник, которого македоняне по-настоящему опасались. Вскоре персидские силы были отозваны из Эгейского моря: царь Дарий III решил лично вести войну против Александра и собирал все силы в один кулак.Узнав от своих разведчиков о приближении огромной армии персов, Александр из глубины Малой Азии направился на юг, в Сирию. Однако, искупавшись в летнюю жару в ледяной воде горной реки, он заболел тяжелой формой пневмонии и много дней находился между жизнью и смертью. Наконец молодой организм справился с болезнью. Пока царь болел, македонская армия стояла на месте.Персы в ожидании. Тем временем персы на равнинах Северной Сирии поджидали своего противника. Но Александра все не было, и персидский царь решил, что противник его боится (Дарий III был настолько уверен в победе, что взял с собой на войну всю свою семью: мать, беременную жену, маленького сына и двух дочерей). По его приказу персидское войско двинулось навстречу противнику – Дарий не собирался спокойно смотреть, как македоняне хозяйничают в Малой Азии. Он опасался, как бы Александр не ускользнул от него. На это опасение один беглец из Македонии, находившийся при нем, ответил: "На этот счет, царь, будь спокоен! Он сам пойдет на тебя и уже идет".
