Определяющим в судьбе Зои стало падение Византийской империи. Император Константин погиб в 1453 году во время осады Константинополя, спустя 7 лет, в 1460 году Морея была захвачена турецким султаном Мехмедом II, Фома уехал на остров Корфу, затем в Рим, где вскоре скончался. Зоя с братьями — 7-летним Андреем и 5-летним Мануилом переехала в Рим 5 лет спустя после отца. Там она и получила имя София. Палеологи поселились при дворе папы Сикста IV (заказчика Сикстинской капеллы). Чтобы получить поддержку, в последний год своей жизни Фома перешёл в католицизм.
После смерти Фомы 12 мая 1465 года (его жена Екатерина скончалась в том же году несколько ранее) опекой его детей занялся известный учёный грек, кардинал Виссарион Никейский, сторонник унии. Сохранилось его письмо, в котором он давал наставления преподавателю сирот. Из этого письма следует, что папа по-прежнему будет отпускать на их содержание 3600 экю в год (200 экю в месяц: на детей, их одежду, лошадей и прислугу; плюс следовало откладывать на «чёрный день», и тратить 100 экю на содержание скромного двора, включавшего врача, профессора латинского языка, профессора греческого языка, переводчика и 1—2 священников).
После смерти Фомы корону Палеологов де-юре унаследовал сын Андрей, который продавал её различным европейским монархам и умер в бедности. Второй сын Фомы Палеолога, Мануил, во время правления Баязида II вернулся в Константинополь и отдался на милость султану. По некоторым источникам, он принял ислам, завёл семью и служил в турецком флоте.
В 1466 году венецианская сеньория предложила кипрскому королю Жаку II де Лузиньяну кандидатуру Софии в качестве невесты, но он отказался. По словам о. Пирлинга, блеск её имени и слава предков были плохим оплотом против оттоманских кораблей, крейсировавших в водах Средиземного моря. Около 1467 года папа Павел II через кардинала Виссариона предложил её руку князю Караччоло, знатному итальянскому богачу. Они были торжественно обручены, но брак не состоялся.
Брак Софии с Иваном III был предложен в 1469 году римским папой Павлом II, предположительно, в надежде на усиление влияния католической церкви на Руси или, возможно, сближения католической и православных церквей — восстановления флорентийской унии. Мотивы Ивана III, вероятно, были связаны со статусом, и недавно овдовевший монарх согласился жениться на греческой принцессе. Идея брака, возможно, родилась в голове кардинала Виссариона.
Переговоры длились три года. Русская летопись повествует: 11 февраля 1469 года грек Юрий прибыл в Москву от кардинала Виссариона к великому князю с листом, в котором великому князю предлагалась в невесты София, дочь морейского деспота Фомы,«православная христианка» (о переходе её в католичество умалчивалось). Иван III посоветовался с матерью, митрополитомФилиппом и боярами, и принял положительное решение.
крестоносцы отправились в Константинополь по Алексея, сына императора Константинополя, чтобы они свергнуть его отца. он обещал им золота. прибыв в к. они увидели на сколько он богат и они рещили завладеть им. т.к. они точно не смогли исполнить указания , в к. правили отец и сын . отец не хотел платить крестоносцам, но те стали угрожать и ему пришлось подчинтиться . народ стпл возмущаться. они хотели прогнать крестоносцев и подняли востание и крестоносцы их победили. и разграбили город из за зависти и алчности .