Первым браком был женат на смоленской крестьянке Ефросинье Павловне (1883—1953, урождённая Бадыкина, в первом браке — Смогалёва). В дневниках Пришвин часто называл её Фросей или Павловной. Помимо её сына от первого брака Якова (погиб на фронте в 1919 году в Гражданскую войну), у них было ещё трое детей: сын Сергей (умер младенцем в 1905 году), Лев (1906—1957) — популярный беллетрист своего времени, писавший под псевдонимом Алпатов, участник литературной группы «Перевал», и Пётр (1909—1987) — охотовед, автор мемуаров (изданы к 100-летию со дня его рождения — в 2009 году).
В 1940 году М. М. Пришвин женился во второй раз. Его супругой стала Валерия Дмитриевна Лиорко, в первом браке — Лебедева (1899—1979). После смерти писателя работала с его архивами, написала о нём несколько книг, много лет возглавляла музей Пришвина.
