Был приближённым португальского короля Афонсу V, при дворе которого занимал значительный пост. Со смертью Афонсу и восшествием на престол Жуана II (João II), Абрабанель в 1482 бежал в Кастилию, где в 1484 стал министром финансов у Фердинанда Католического, и на этом посту его застал эдикт 1492 об изгнании евреев из Испании. Абрабанель горячо вступился за своих единоверцев, но его старания не привели к результату при религиозном фанатизме католических королей, разжигавшемся главным инквизитором Томасом Торквемадой. Лично для Абрабанеля король хотел сделать исключение, но Абрабанель предпочёл разделить участь своих братьев.
Он отправился в Неаполь, откуда после взятия этого города французами при Карле VIII в 1495 он вместе со свергнутым королём Альфонсом II бежал в Мессину. После смерти Альфонса в том же году Абрабанель поселился в Корфу, а в 1496 — в маленьком городке Монополи, в провинции Апулии, где в тихом уединении посвятил себя обработке своих многочисленных сочинений.
Вызванный оттуда в 1503 венецианским правительством для улаживания спора, возникшего между Венецией и Португалией, Абрабанель умер в Венеции в 1508.
Абрабанель написал на еврейском языке много книг богословско-философского содержания, в том числе комментарии ко всем книгам Ветхого Завета, к Мишне, на трактат Авот, к философской книге Маймонида «Море-Невухим» («Путеводитель растерянных»). Многие из комментариев и сочинений Абарбанеля переведены на латинский язык.
У Абрабанеля было три сына, Иегуда, Иосиф и Самуил. Из них более известен старший, Иегуда, прозванный итальянцами по его профессии медика Leon Medigo hebreo. Из его сочинений пользовалась в своё время большой популярностью его книга «Dialoghi di amore» («Диалоги о любви»), написанная в духе философии Платона. Она была издана в Риме в 1535 и переведена на несколько языков.
Согласно письму Леонида Пастернака поэту Хаиму Нахману Бялику, хранящемуся в архиве Дома-музея Бялика в Тель-Авиве, Пастернаки вели свою родословную от дона Исаака Абрабанеля.[1][2]
