К 1453 году империя уменьшилась до Пелопоннеса и окраин Константинополя и больше не могла противостоять растущей мощи Османской империи. Начиная с Баязида I османские султаны несколько раз осаждали или блокировали Константинополь (в 1393—1394 годах, в 1394—1402 годах, в 1411 году, в 1422 году). Они не достигли успеха в захвате города, однако завоеваниями добились контроля над большей частью Балкан. Последняя осада началась в апреле 1453 года. Несмотря на многочисленные обращения ромеев к Западу, на императору Константину прибыл лишь небольшой итальянский контингент. В совокупности с пятью тысячами ромеев общее число защитников Константинополя достигало семи или восьми тысяч человек. Османская армия значительно превосходила их численностью: у Мехмеда II было около восьмидесяти тысяч солдат и более чем сто двадцать кораблей. 29 мая 1453 года после двух месяцев сопротивления Константинополь пал. Последний византийский император Константин XI Драгаш погиб в битве. Торжествующий Мехмед II въехал в поверженный и разграбленный город, в память о захвате которого он получил прозвище Фатих (Завоеватель), и сделал Константинополь новой столицей своей империи.
Победа обеспечила османам господство в бассейне Восточного Средиземноморья. Город оставался столицей Османской империи вплоть до её распада в 1923 году.
Падение Константинополя оказало глубокое влияние на весь мир, особенно на Запад.
Несмотря на политический упадок, в последние годы существования империя переживала глубокое культурное возрождение, основные представители которого, такие как Виссарион Никейский или Мануил Хрисолор, эмигрировали в Европу.
Падение Константинополя, «второго Рима», породила концепцию преемственности — Третьего Рима (в том числе и концепцию Москва — третий Рим).
Многие историки, в том числе Ж. Мишле, полагали, что падение Константинополя представляет собой конец Средневековья и начало Возрождения. Однако эта точка зрения все чаще оспаривается современными историками, которые рассматривают падение Константинополя лишь как шаг в процессе преобразования из греческого мира в латинский, ведущего к эпохе Возрождения.
