По мере того, как католическая церковь пыталась отвоевать утраченное в ходе Реформации влияние, во многих странах Европы росло религиозное напряжение. Усиливались цензура и инквизиция, укреплялся орден иезуитов. Ватикан всячески подталкивал правителей-католиков к искоренению протестантизма в своих владениях[21]. Хотя Габсбурги были истовыми католиками[22], императорский статус обязывал их стоять над схваткой, из-за чего первую скрипку в германской контрреформации играли баварские правители из династии Виттельсбахов. И без того тяжёлую религиозную ситуацию усложнило появление через 10 лет после подписания Аугсбургского мира нового протестантского течения — кальвинизма, к которому склонились многие немецкие князья[23]. По мнению большинства католиков, положения Аугсбургского мира не распространялись на кальвинистов и другие новейшие порождения Реформации. Это мнение разделяла и часть лютеран, завидовавшая успехам учения Кальвина.
В Мессину направилась эскадра, возглавляемая консулом Аппием Клавдием. Но к моменту прибытия город уже был взят под контроль Карфагеном. Тем не менее Клавдий попытался проникнуть в город, возникла стычка — несколько римских кораблей было захвачено. Когда Клавдий всё-таки вошёл в город, он заманил Ганнона Мессанского (командира пунийского гарнизона Мессаны) на гражданское собрание города и приказал схватить его. Подвергнутый нечеловеческим пыткам, тот дал указание гарнизону отступить. Приказ был выполнен. Карфагеняне казнили своего адмирала и объявили Риму войну. Карфагенская армия высадилась в Сицилии, был заключён союз с Гиероном и начата осада Мессины. Из Рима была направлена армия под командованием Аппия Клавдия Кавдика — на судах, поставленных Тарентом и другими городами бывшей Великой Греции. В ходе боевых действий у Мессаны, Карфаген с Сиракузами потеряли 6000 человек. Потери Рима свелись к гибели 1340 человек. В итоге пунийцы были вынуждены уйти от Мессины, а римская армия опустошала владения союзников карфагенян. Но осада Сиракуз завершилась поражением, и армия Аппия Клавдия переправилась через пролив в Регий.
В следующем 263 году до н. э. римляне довели численность своих войск в Сицилии до четырёх легионов в составе двух консульских армий под командованием Мания Валерия Максима и Мания Отацилия Красса. Эти армии действовали очень успешно: они завоевали более 50 городов и заставили Гиерона вступить в союз с Римом на условиях поставки продовольствия и выплаты 100 талантов контрибуции. Но вторжение на западную — карфагенскую — часть острова завершилось безуспешно.
В 262 году до н. э. Карфаген произвёл набор крупных контингентов наёмников, состоящих из галлов, кельтиберов и лигуров. Главной базой новой армии стал Акрагант. Римская армия из четырёх легионов осадила Акрагант, и после шести-семи месяцев осады город пал. Пунийская армия, насчитывавшая 50 тысяч пехоты, 6000 конницы и 60 слонов была разбита. Это имело катастрофические последствия для пунийского господства — многие города во внутренней части острова перешли на сторону Рима, но ещё большее число городов отложилась от него, из-за страха перед Карфагенским флотом. Пользуясь превосходством на море, карфагенский флот грабил и опустошал берега южной Италии.